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宮頸(jing)(jing)癌一直是全球主(zhu)要公共衛生問(wen)題之一，而持續(xu)的HPV病(bing)毒感染，是宮頸(jing)(jing)癌的核心誘因。

經(jing)過葛蘭素史克、默沙東等藥企(qi)們多年的努(nu)力，HPV疫苗(miao)最(zui)終面世，讓全球女性(xing)得以有效防護高(gao)危HPV病毒帶來的傷害。與此同時，這些藥企(qi)也(ye)依靠(kao)HPV疫苗(miao)賺取了豐厚的回報(bao)。

創新之路無止境。盡(jin)管(guan)疫苗已經面(mian)世(shi)，但受限于普及率等多種因素，HPV病毒依(yi)然困擾著(zhu)廣大女性。

事實上，在(zai)持續的HPV病毒感染進(jin)展到宮(gong)頸癌之前，還有被稱為宮(gong)頸癌前病變的階段(duan)，如果能(neng)把握這(zhe)段(duan)10年左(zuo)右的“窗口期”進(jin)行有效篩查、干預(yu)和治(zhi)療(liao)，蘊藏著巨大的市場潛力。

就全球現狀(zhuang)來看，針對宮頸癌前病(bing)變，僅(jin)手術(shu)治療這(zhe)一手段(duan)，但手術(shu)侵入性強(qiang)、存在早產流(liu)產等副(fu)作用風險。

全(quan)球都亟需一款(kuan)非手術治療產品以針對宮頸癌前(qian)病變，巨(ju)大的(de)臨床未滿(man)足需求，一直鞭策著藥企們加快研(yan)發的(de)步(bu)伐。如今，事情(qing)正在往有(you)利的(de)方向前(qian)進。

8月(yue)9日，科創(chuang)板上(shang)市(shi)公司(si)亞虹醫藥（688176）宣布，其針(zhen)對(dui)高危(wei)宮頸癌前病變的(de)光(guang)動力治(zhi)療產品希維她，已(yi)經(jing)完成全球三期臨床受試者入(ru)組工作。

這(zhe)也意(yi)味著(zhu)，或許我們很(hen)快(kuai)就能迎來一(yi)款非(fei)手術治療宮頸癌前病變的有(you)力(li)武器，一(yi)場競速賽已經開始。

/ 01 /

順利完成全球臨床患者入組背后，

是急迫的臨床需求

創新(xin)藥研發，低(di)垂的果子固(gu)然觸(chu)手可及，但(dan)除了研發時(shi)間占(zhan)優勢，后(hou)續環節(jie)難度(du)逐級遞增，進度(du)稍慢，在臨床環節(jie)可能(neng)連(lian)患者都招募不上。

高處的(de)果子則(ze)完全相反，雖然一開始(shi)就是hard模式，但因為臨(lin)床需(xu)求急迫，后(hou)續推進阻力則(ze)會逐級遞減，甚至開啟(qi)加(jia)速度。

在疫情和(he)戰(zhan)爭等因素干擾(rao)的前提下(xia)，希維她仍順利完成全球(qiu)三期(qi)臨(lin)床患者招募工作背后，主要是因為臨(lin)床需求頗為急迫。

如今我(wo)們談到宮頸癌，首先會(hui)想到HPV疫苗(miao)。的確，作(zuo)為第一道(dao)防線，HPV疫苗(miao)保護率出色，可以(yi)很大程(cheng)度上避(bi)免(mian)女性遭(zao)受(shou)宮頸癌侵擾，但這(zhe)依(yi)然(ran)不(bu)夠。

最(zui)關(guan)鍵的(de)問題(ti)是(shi)疫苗普及(ji)時間。以(yi)國內(nei)情況為例，根據(ju)國家常規免(mian)疫報表數(shu)據(ju)，2018—2020年，各地報告HPV疫苗接(jie)種(zhong)(zhong)數(shu)分別為341.7萬、675.3萬、1227.9萬劑次，疫苗接(jie)種(zhong)(zhong)數(shu)量逐年上(shang)升，但(dan)我國適齡女(nv)性HPV疫苗接(jie)種(zhong)(zhong)率處于較(jiao)低水平。

按照(zhao)上述HPV疫苗接(jie)種數據測算，截至(zhi)2020年國內完成全程三針免疫接(jie)種的(de)，累計不到1000萬人。而(er)依據第六次(ci)人口普查數據，國內適齡(ling)女性（9-45歲）達3.81億人。算下來，HPV疫苗滲透率(lv)不足3%。

要(yao)提(ti)高(gao)疫(yi)(yi)苗接種(zhong)率是一個極長(chang)期工(gong)程。按照國內(nei)首個HPV疫(yi)(yi)苗專(zhuan)(zhuan)家共(gong)識(shi)《消(xiao)除子宮(gong)頸癌(ai)之HPV疫(yi)(yi)苗應用廣(guang)東(dong)專(zhuan)(zhuan)家共(gong)識(shi)》，專(zhuan)(zhuan)家測算，樂(le)觀情況(kuang)下(xia)，2050年廣(guang)東(dong)才能(neng)完成初(chu)步消(xiao)滅宮(gong)頸癌(ai)的(de)目(mu)標，更不(bu)要(yao)說(shuo)其它經濟發展水平(ping)不(bu)如廣(guang)東(dong)的(de)省市。

在疫苗普(pu)及效率(lv)之(zhi)外(wai)，加上難以覆(fu)蓋全(quan)部亞(ya)型、接(jie)種年齡限(xian)制、產(chan)能(neng)不足(zu)等諸多因(yin)素(su)限(xian)制，HPV病毒依然困擾著全(quan)球廣大女性。加泰(tai)羅尼亞(ya)腫瘤(liu)研(yan)究(jiu)所和國際(ji)癌癥研(yan)究(jiu)機構最(zui)新研(yan)究(jiu)報告顯示，2019年全(quan)球HPV感染(ran)率(lv)高達9.9%[1]。

不同地(di)區會有所差(cha)異，但就目前來(lai)看，我國由于疫苗接種普及較(jiao)晚等因(yin)素，HPV感染(ran)(ran)率高(gao)于全(quan)球平(ping)均水(shui)平(ping)。2019年一(yi)項納入170萬(wan)女性的流行(xing)病學調查顯(xian)示，總人群HPV感染(ran)(ran)率為15.54% 。

所幸的是(shi)，HPV病毒感染導致的宮頸(jing)(jing)癌，是(shi)一(yi)個循序漸進的過程。HPV持續(xu)感染，首先會導致低級別(bie)鱗(lin)狀上皮內(nei)(nei)病病變，接著(zhu)進階(jie)到高級別(bie)鱗(lin)狀上皮內(nei)(nei)病變，最后(hou)才有可能演變成宮頸(jing)(jing)癌。

根(gen)據《中國(guo)子宮(gong)(gong)頸癌篩(shai)查(cha)及(ji)異常管理相(xiang)關問題(ti)專家共識》，這一(yi)周(zhou)期通常需要(yao)10年以(yi)上時(shi)間。也(ye)就是(shi)說，只要(yao)發現及(ji)時(shi)，并對宮(gong)(gong)頸病(bing)變，尤其是(shi)高級別宮(gong)(gong)頸上皮內病(bing)變進(jin)行準確(que)、規范的治(zhi)療，依然可以(yi)有效預(yu)防宮(gong)(gong)頸癌。

但不幸的是，針(zhen)對高(gao)危(wei)宮頸癌前(qian)病變，目前(qian)全球范圍(wei)內治療(liao)手(shou)段極為(wei)有限，只(zhi)有手(shou)術治療(liao)一種方式。雖然手(shou)術治療(liao)效果(guo)較好(hao)，但存在三個主要問題(ti)。

其一，侵入(ru)性強，患(huan)者依從性較低。手術雖不(bu)復雜(za)，但涉及(ji)切除病變組(zu)織(zhi)、止(zhi)血等過程，會對患(huan)者帶來身心不(bu)適(shi)；

其二，存在(zai)小(xiao)概(gai)率(lv)不(bu)可逆(ni)的(de)副作用。手術(shu)治療有(you)一定概(gai)率(lv)會引發宮(gong)頸器質性損(sun)傷(shang)，或將進一步引起早產、流產等(deng)生(sheng)育功能方面的(de)后遺癥。

根據一(yi)項(xiang)針(zhen)對(dui)全球69項(xiang)臨床的回顧(gu)性(xing)研究，接受手術治療高(gao)危宮頸(jing)癌前病變的女性(xing)，早產風險(xian)增加1倍，達到(dao)10.7%。對(dui)于(yu)有生育需求(qiu)的女性(xing)來說(shuo)，手術治療方式存在一(yi)定心(xin)理壓力；

其三，無法完全清除HPV病(bing)毒，仍有病(bing)變殘留(liu)或復(fu)發(fa)的可能。是否存在HPV病(bing)毒殘留(liu)，主要受醫生(sheng)水平等結(jie)果影響。目前(qian)來看，手(shou)術治療(liao)后的殘留(liu)及復(fu)發(fa)問題，是全球都面臨(lin)的困境(jing)。

一項針對全球97項研(yan)究的薈萃分析顯(xian)示(shi)，總計4.4萬名接受手術治(zhi)療的宮頸癌前(qian)病(bing)變(bian)(bian)治(zhi)療女性(xing)，陽性(xing)切緣(yuan)的總比(bi)例高達23.1% ，殘留或復發(fa)CIN2+（二(er)級以(yi)上癌前(qian)病(bing)變(bian)(bian)）的比(bi)例為6.6% 。

國(guo)內也是(shi)如此。雖尚未有(you)全國(guo)性(xing)的(de)數據(ju)研究，但根據(ju)部分醫(yi)院(yuan)開展(zhan)的(de)研究來看，結論與(yu)上述分析類似。例如，一項在國(guo)內頂尖醫(yi)院(yuan)湖南湘雅醫(yi)院(yuan)開展(zhan)的(de)研究顯(xian)示，接受宮頸冷刀錐(zhui)切術后，高達17.05%患(huan)者的(de)切緣為陽性(xing)，2.46%患(huan)者中(zhong)發現殘留(liu)/復發CIN2+ 。

綜上，我們不難發現(xian)，手術(shu)治(zhi)(zhi)療的(de)局(ju)限性，使得宮頸癌(ai)前病變(bian)治(zhi)(zhi)療領域亟需一(yi)款有效的(de)非手術(shu)療法(fa)。

也正是在急迫的臨(lin)床(chuang)需求下，希(xi)維她作為(wei)針對高(gao)危(wei)宮頸(jing)癌前病(bing)變的光動力治療產品，全球多中心臨(lin)床(chuang)能夠開啟加(jia)速(su)度，完成(cheng)患者入組目(mu)標(biao)。

/ 02 /

創新非手術治療手段，

或成50億級單品

作為一款(kuan)光動力治療產品(pin)，希維她的(de)核(he)心原理是(shi)利用(yong)“蓄積(ji)光敏(min)劑(ji)的(de)病變細(xi)胞，在光照(zhao)下會產生大量活性氧，進而凋亡、壞死”。

簡單來(lai)說，希維她要做的事情(qing)并不復雜(za)，就是(shi)把藥(yao)物(wu)遞送到病變(bian)細胞(bao)，隨(sui)后(hou)開(kai)啟光(guang)照治療模(mo)式。

如下圖所示，希維(wei)她結構(gou)簡單：由(you)一(yi)個(ge)放(fang)置(zhi)軟膏(gao)的(de)圓頭和光照裝置(zhi)構(gou)成(cheng)。醫生將藥膏(gao)（光敏劑）涂抹至(zhi)器(qi)械(xie)頭部后，再(zai)將器(qi)械(xie)放(fang)在患(huan)者的(de)宮頸口上(shang)即可。

完(wan)成(cheng)上述步驟后，患者(zhe)便可以離開(kai)醫(yi)院(yuan)。因為待病變細(xi)胞充(chong)分吸收(shou)后，產(chan)品內置光(guang)源會(hui)自(zi)動打開(kai)；在完(wan)成(cheng)設定時長光(guang)照后，內置光(guang)源又會(hui)自(zi)動熄滅(mie)，屆時患者(zhe)可自(zi)行(xing)取出裝置，簡單易用(yong)。

希(xi)維她通過(guo)光照的(de)方式就可以完(wan)成整個治療過(guo)程，能夠免去患者手術的(de)不適和(he)后顧之憂，并且效果看起來(lai)不錯：

據希維她IIb期臨床試驗結果，其(qi)對高級別鱗狀上皮內病變具有(you)顯著治療(liao)效(xiao)果，治療(liao)6個月(yue)后(hou)76%患(huan)者有(you)應答(da)，而安慰(wei)劑組應答(da)率僅有(you)28%。

另外，其對所有(you)HPV病毒還具有(you)清除作(zuo)用。經希維她治療9個月后，患(huan)者HPV病毒平均清除率為58%，顯(xian)著(zhu)高于安慰劑組(zu)34%的清除率。

使(shi)用(yong)簡(jian)單、方便，并且具有較高臨床價值，是(shi)支撐宮頸癌前(qian)病變的非(fei)手術治(zhi)療產(chan)品(pin)商業化預(yu)期(qi)的內生邏輯(ji)，而龐(pang)大的患(huan)者(zhe)需求(qiu)則是(shi)外(wai)部(bu)驅動力(li)。

弗(fu)若斯特沙(sha)利文數據顯示，2020年(nian)國(guo)內宮頸癌(ai)前(qian)病變(bian)患者規(gui)模已達到350萬人(ren)。隨著我國(guo)兩癌(ai)（宮頸癌(ai)和乳腺癌(ai)）篩(shai)查人(ren)群的(de)擴大，以及宮頸癌(ai)防治體系的(de)逐步(bu)完(wan)善，宮頸癌(ai)前(qian)病變(bian)患者的(de)檢出率勢必將進一步(bu)提升。

根(gen)據亞虹(hong)醫藥招股書，這一(yi)市場潛在規模(mo)達195.9億。尤其(qi)當下，人口老齡化(hua)(hua)問題日益嚴重(zhong)，國家大(da)力提(ti)倡多(duo)生多(duo)育(yu)，此類產品(pin)的(de)“生育(yu)力保護”特(te)性，與國家人口戰略不謀而合(he)，在未來的(de)商業(ye)化(hua)(hua)推廣、醫保談判和市場準入方面具有想象空間(jian)。

在進入醫保、滲透率達(da)25%的樂觀情(qing)況下，希維她僅(jin)在國(guo)內市場銷(xiao)售峰值便可(ke)達(da)近10億美金。

國內市場(chang)便有可能(neng)支撐一款(kuan)重磅炸彈(dan)產品，若有選手(shou)能(neng)夠在海外突圍，勢必將進一步打開自身天花板。

/ 03 /

全球市場爭奪戰，

誰能率先突圍？

出(chu)海，也是(shi)宮頸癌前(qian)病變非(fei)手術治療產品的市場機(ji)遇。

如下圖所示，除了美國(guo)本土，全球包括歐洲(zhou)在內的區域，HPV疫苗普及率(lv)都還有較大提升空(kong)間。

2019年75個成員國HPV覆蓋率(lv)估(gu)計(ji)值（圖片來源：聯合(he)國兒童基金會/世界(jie)衛(wei)生組(zu)織）

就拿歐洲(zhou)市場來說(shuo)，在HPV疫苗(miao)自費支付的(de)國(guo)(guo)(guo)家(jia)（大(da)多數東歐國(guo)(guo)(guo)家(jia)）或使用共同支付模式（例(li)如法(fa)國(guo)(guo)(guo)）的(de)國(guo)(guo)(guo)家(jia)，覆蓋率一(yi)直低于30%。

即便在(zai)(zai)HPV疫苗接種率(lv)較高的(de)情況下，非手術治療產品依然是(shi)疫苗之外(wai)的(de)強力補充。上述數字意味(wei)著(zhu)，即便是(shi)在(zai)(zai)海外(wai)發達(da)國家(jia)，對于非手術治療產品的(de)需求也(ye)將同樣(yang)旺盛。

更(geng)重要(yao)的是，目前(qian)全球范圍內這一領域并(bing)未有太(tai)多(duo)競爭者入(ru)局。根據美國臨(lin)床(chuang)信(xin)息(xi)網站ClinicalTrials.gov披露的信(xin)息(xi)，包括亞虹醫藥在內，僅有兩(liang)款針對宮(gong)頸癌前(qian)病變(bian)的非(fei)手術治療產品進(jin)入(ru)三(san)期臨(lin)床(chuang)階段。

另外一款產品(pin)由Inovio制藥研發(fa)，但其產品(pin)設計與希維她(ta)略有差(cha)異。如下圖所示，該產品(pin)給(gei)藥方式為肌內注射。相比于希維她(ta)，依從(cong)性或許略有劣勢。

當然，這(zhe)兩款(kuan)產品相對現(xian)有(you)手術治療(liao)手段來(lai)說(shuo)，都(dou)已經是革(ge)命性產品。誰能率(lv)先獲批拿(na)到(dao)入場券，都(dou)有(you)機會拿(na)下更多增量市場，進而釋放(fang)更大(da)業績(ji)彈性。

這大概率也是(shi)亞虹醫藥(yao)推進全球臨床(chuang)的目(mu)的所(suo)在(zai)。目(mu)前，亞虹醫藥(yao)在(zai)德(de)國(guo)、捷(jie)克等多個國(guo)家推進三期臨床(chuang)試驗。

回到國(guo)內來看，未來出海(hai)隊(dui)伍或(huo)許還會(hui)擴大。當前(qian)國(guo)內藥企中(zhong)，復旦張江也在研(yan)發宮頸癌前(qian)病變(bian)的光動(dong)力(li)治療產品，但進度稍慢，目前(qian)還在國(guo)內二期臨(lin)床階段(duan)。

只(zhi)不過(guo)，海外從來不是創新藥的(de)避(bi)風港，而是試煉(lian)場。過(guo)去一年來，國內(nei)創新藥一度被出海失(shi)利的(de)陰影籠罩，從康(kang)弘藥業(ye)的(de)康(kang)柏(bo)西普，到萬春生物的(de)普那布林(lin)，信達(da)生物PD-1的(de)暫(zan)時折戟……

背后(hou)的核(he)心原因不外乎，創新藥企出海沒有捷徑可(ke)走，臨床地點、格局和(he)終點，都要向(xiang)海外看齊(qi)。而這極(ji)度考驗藥企的全球(qiu)化能(neng)力，挑戰可(ke)謂(wei)巨(ju)大。

要想真(zhen)正在全球舞(wu)臺(tai)脫穎而出(chu)，注(zhu)定只會有少(shao)數藥企能夠(gou)成(cheng)功。但也正是由于稀缺(que)性，那些“少(shao)部分”能夠(gou)成(cheng)功的藥企，無疑才(cai)是最值得我們關(guan)注(zhu)的。