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在沒有找到下一款重磅大(da)單品，現(xian)有(you)產(chan)品又面臨著專利(li)懸崖的情(qing)況下，藥企該(gai)如何應對？

對(dui)此，不(bu)少藥(yao)企給出了自己的答案，改(gai)變(bian)劑型(xing)，靠依從性(xing)取勝。同(tong)樣(yang)的藥(yao)物，擁(yong)有給藥(yao)時間更(geng)(geng)短、方(fang)式更(geng)(geng)快捷等優(you)(you)勢的產品，無疑具有更(geng)(geng)大優(you)(you)勢。

強生的達雷(lei)妥尤(you)單抗(kang)和(he)羅氏(shi)的Phesgo，似乎在(zai)用(yong)業績證明這一(yi)點。今年上(shang)半(ban)年，前者(zhe)銷售額增(zeng)長(chang)37.3%，后(hou)者(zhe)增(zeng)長(chang)241%。

不管怎么(me)說，越來越多的企(qi)業開始入局劑型之爭，內卷嚴(yan)重的PD-1便是如此。國內外不少藥企(qi)都在針對PD-1研發皮下注射(she)制劑。

繼(ji)康寧(ning)杰瑞的皮下(xia)注射PD-L1上(shang)市(shi)后，最近(jin)羅氏的皮下(xia)注射PD-L1便達到了三期臨床(chuang)終點，距離上(shang)市(shi)僅一步之遙。與此同時，包括恒瑞醫藥、君實生物也在(zai)開發皮下(xia)注射制劑。

內卷之(zhi)下，一場(chang)圍繞著(zhu)創新藥(yao)劑型的(de)革命開始(shi)了。

/ 01 /

劑型之戰，反內卷之路

近些年來(lai)，雖然(ran)生物制藥(yao)(yao)行(xing)業迎來(lai)爆炸式增長，但低(di)垂果實已經(jing)越(yue)(yue)來(lai)越(yue)(yue)少，新(xin)藥(yao)(yao)研(yan)發難(nan)度越(yue)(yue)來(lai)越(yue)(yue)高。

根據(ju)美(mei)國(guo)藥品研究與(yu)制造企業(ye)協(xie)會（PhRMA ）數(shu)據(ju)，其成員公(gong)司2013年研發(fa)支出(chu)510億美(mei)元(yuan)，到了(le)2021年這(zhe)一(yi)數(shu)字翻了(le)近一(yi)番，達(da)到800億美(mei)元(yuan)。而與(yu)此(ci)相反的(de)是(shi)，研發(fa)支出(chu)的(de)增(zeng)加并沒能帶來更多的(de)新(xin)藥。

不過(guo)，只要思(si)想(xiang)不滑坡(po)辦(ban)法總比困難多(duo)。在沒有新(xin)重磅新(xin)藥(yao)問世的(de)(de)情(qing)況(kuang)下(xia)，藥(yao)企(qi)為了維持現有銷售(shou)額的(de)(de)增長，開始圍繞(rao)藥(yao)物劑型進(jin)行一(yi)場(chang)革命。

傳統的大(da)分子(zi)藥物，絕大(da)部(bu)分采用(yong)靜(jing)脈(mo)輸注(zhu)形式給(gei)藥。因為，靜(jing)脈(mo)輸注(zhu)制劑工(gong)藝相(xiang)對簡單。

但(dan)是靜脈(mo)制劑(ji)也存在(zai)著不良反(fan)應(ying)發生率較高(gao)、治療時間較長、對患(huan)者的血(xue)管有損傷等多(duo)種(zhong)問(wen)題(ti)。如果能夠解決這些(xie)問(wen)題(ti)，那么在(zai)和同類藥物的競(jing)爭過程中，優(you)勢不言(yan)自明。

那么(me)，誰是解決這(zhe)些(xie)問題的(de)潛力(li)選手？皮下注(zhu)射制劑(ji)成了不少藥企的(de)共同選擇。皮下注(zhu)射制劑(ji)的(de)優勢，在于四(si)點。

第一，和靜脈(mo)輸(shu)注相比，皮(pi)下制劑的治療時(shi)間普遍較短。

大部分皮(pi)下注射制劑(ji)在幾分鐘內就(jiu)可以完(wan)(wan)成給(gei)藥(yao)，比(bi)如康寧杰瑞的(de)PD-L1皮(pi)下制劑(ji)，能砸30秒完(wan)(wan)成給(gei)藥(yao)。

第二，從(cong)操作的角度來看，皮(pi)下注射(she)也更(geng)為便捷(jie)。

患者可以(yi)在門診(zhen)完(wan)成(cheng)(cheng)腫(zhong)瘤藥(yao)物的(de)輸注(zhu)，甚至未來(lai)能夠在社(she)區(qu)中完(wan)成(cheng)(cheng)藥(yao)物治療。簡便(bian)的(de)使用方式(shi)，使得癌癥向慢性病發展成(cheng)(cheng)為可能。

尤其是在(zai)疫情期間，很多患者(zhe)可能無法住(zhu)院，在(zai)這種(zhong)情況下皮下注射藥物的便利性更(geng)是凸顯了出來(lai)。

第三，皮下注(zhu)射制(zhi)劑(ji)不良反(fan)應較小。

在臨床實踐中，靜(jing)脈輸注(zhu)單抗可(ke)能會(hui)發生發熱、寒戰、呼吸困難等不良(liang)反應(ying)。而與(yu)靜(jing)脈輸注(zhu)相比，皮下(xia)注(zhu)射制劑出現的(de)副(fu)作用則要少得多(duo)

最后，在聯合用藥(yao)方面皮(pi)下注射制(zhi)劑也具備優勢(shi)。

對(dui)于腫瘤患(huan)者(zhe)來說，聯合用藥(yao)需(xu)要接受多(duo)種靜(jing)脈治療(liao)(liao)。而如果能將其(qi)中(zhong)一種，乃至(zhi)多(duo)種治療(liao)(liao)方(fang)式替代為(wei)皮下注射，對(dui)患(huan)者(zhe)來說治療(liao)(liao)的成本和復雜性無疑都隨之(zhi)下降。

理論(lun)上來說(shuo)，皮下注射制劑(ji)有這么多優點。那么，當(dang)同一款(kuan)藥物的皮下注射制劑(ji)和靜脈注射制劑(ji)互相競爭的時候，前者對后者應該是(shi)降維式(shi)打擊。

那么，現(xian)實的情況又是如何呢？

/ 02 /

劑型質變，帶來產品量變

一些皮下注(zhu)射制劑的先(xian)行(xing)(xing)者，用實際行(xing)(xing)動為我們寫出(chu)了(le)答案。

2020年5月，強生皮下注(zhu)射型達(da)(da)雷妥尤單抗獲得FDA批準上市。彼時(shi)，有分析師預測，皮下制劑的出現將成為達(da)(da)雷妥尤單抗的銷售拐點。

現實發展也的確如同分析師預測的一樣。

2020年(nian)(nian)上(shang)半(ban)年(nian)(nian)時(shi)，強生達雷妥(tuo)(tuo)尤單抗的銷售額(e)為18億(yi)美元(yuan)。兩年(nian)(nian)時(shi)間(jian)過去，2022年(nian)(nian)上(shang)半(ban)年(nian)(nian)，達雷妥(tuo)(tuo)尤單抗銷售額(e)達到38.42億(yi)美元(yuan)，同比增長(chang)37.3%。

高增長的(de)背后，皮(pi)下制劑的(de)轉(zhuan)換(huan)功不可沒(mei)。據強(qiang)生在電話會議上透露，在美(mei)國、歐洲(zhou)市(shi)場，達雷妥尤靜脈注(zhu)射到皮(pi)下注(zhu)射的(de)轉(zhuan)換(huan)率(lv)分別(bie)達到了85%、80%。

而對于一些老(lao)藥來說，劑型的(de)(de)改變則帶來了(le)老(lao)樹發新芽的(de)(de)魔力，比如羅氏的(de)(de)曲(qu)妥(tuo)珠單抗和帕(pa)托(tuo)珠單抗便(bian)是典(dian)型的(de)(de)例(li)子(zi)。

曲妥(tuo)珠單抗曾(ceng)經是(shi)羅(luo)氏的老三駕馬車之一，但(dan)是(shi)在專(zhuan)利(li)到期(qi)后，曲妥(tuo)珠單抗的銷(xiao)售額開始跌跌不休(xiu)。

2022年(nian)上半年(nian)，曲妥(tuo)珠(zhu)單抗(kang)全球銷(xiao)售額11.79億(yi)瑞士法郎(lang)，同(tong)比下(xia)跌(die)了16%。而帕托(tuo)珠(zhu)單抗(kang)的專(zhuan)利也(ye)將于(yu)2023年(nian)、2024年(nian)左右到期。屆時，帕托(tuo)珠(zhu)單抗(kang)也(ye)難逃專(zhuan)利懸崖帶來的業績下(xia)滑。

不過(guo)，二者的(de)價值(zhi)卻并未就此燃燒殆盡。羅氏通過(guo)劑型(xing)改變(bian)，為這兩款藥物帶(dai)來了第二春(chun)。

羅(luo)氏研發了曲妥珠單(dan)抗和(he)帕托(tuo)珠單(dan)抗的(de)(de)復(fu)方皮下制劑Phesgo。在用(yong)藥時間上，Phesgo僅需要5-8分(fen)鐘(zhong)，比靜脈輸(shu)注帕托(tuo)珠單(dan)抗和(he)曲妥珠單(dan)抗的(de)(de)幾個小時治療時間大幅下降；

在臨(lin)床效果方面，在臨(lin)床三(san)期試驗中，羅氏(shi)已經證明與靜脈輸注帕(pa)托(tuo)珠單抗相(xiang)比，Phesgo已經達到了非劣的(de)主要(yao)終點。

自2019年上(shang)市(shi)以來，Phesgo一直保持著高速增長(chang)。2022年上(shang)半年，Phesgo銷售(shou)額達(da)到3.25億(yi)瑞士法郎，同比增長(chang)241%。未來，Phesgo或(huo)許能在一定程度上(shang)彌補曲妥珠單(dan)抗和帕托(tuo)珠單(dan)抗的(de)業績下滑(hua)。

在一(yi)項名為PHranceSCa的患者偏好試驗也證實了(le)，85%的患者更喜歡(huan)使用(yong)Phesgo，而(er)不是帕托珠或(huo)是曲妥珠單抗，背后(hou)最(zui)重(zhong)要的影響因(yin)素是臨(lin)床(chuang)用(yong)藥(yao)時間的減少。

在Phesgo上(shang)嘗到的(de)甜頭，也(ye)使得羅(luo)氏(shi)對皮下制劑信心滿。在Phesgo之后，羅(luo)氏(shi)的(de)下一款劑型(xing)升級(ji)產(chan)品皮下注射的(de)PD-L1，也(ye)距離(li)上(shang)市一步之遙。

8月2日，羅氏的三期臨(lin)床證(zheng)明了皮(pi)下(xia)注射(she)型PD-L1非(fei)劣于靜脈注射(she)的PD-L1單抗，后續(xu)羅氏將向FDA申(shen)報皮(pi)下(xia)注射(she)型PD-L1的上市。

對于羅(luo)氏(shi)而言，皮下注射PD-L1將是(shi)希望所在。在此前PD-1/PD-L1的較量中，和(he)百時(shi)美施貴寶和(he)默沙東(dong)相比，羅(luo)氏(shi)的優勢并不明顯，如今通過(guo)劑型(xing)上的調整，或許成為羅(luo)氏(shi)競爭(zheng)中的有利籌碼。

不過，在PD-L1皮下注射(she)制(zhi)(zhi)劑(ji)的競爭同樣激烈，跨國大藥企(qi)阿斯利康(kang)、默沙(sha)東、百時美(mei)施貴寶(bao)、艾伯維、輝瑞也都(dou)布局(ju)了PD-1單抗(kang)的皮下注射(she)制(zhi)(zhi)劑(ji)。

對于羅(luo)氏而(er)言，能否(fou)在PD-1領(ling)域重復Phesgo的成(cheng)功還(huan)是個(ge)未知(zhi)數。

/ 03 /

技術與專利之爭，

國內玩家誰能率先突圍？

在PD-1皮下注射制劑領域，國(guo)內玩家腳步(bu)走的飛(fei)快。

康(kang)寧(ning)杰(jie)瑞(rui)、思路迪(di)、先聲藥業(ye)三家合作開發(fa)的PD-L1單(dan)抗(kang)，于去(qu)年11月(yue)在國內獲批上(shang)市(shi)，成為(wei)了全球(qiu)首(shou)個(ge)上(shang)市(shi)的皮下(xia)注(zhu)射型(xing)PD-L1單(dan)抗(kang)。

不過，目前國內研發皮(pi)下(xia)注射型PD-L1的藥企(qi)并不算多，據不完(wan)全統計(ji)，僅有君實生(sheng)物和(he)恒瑞醫藥兩(liang)家。

這也不意外，雖(sui)然皮下(xia)注射PD-1具備多重優勢，但不可忽(hu)略的(de)(de)現實是，皮下(xia)注射的(de)(de)PD-1的(de)(de)研發壁(bi)壘也更(geng)高(gao)。

單抗皮下注射制劑的(de)藥物遞送(song)就是一個(ge)問題。

皮(pi)下注射制劑藥物需要從皮(pi)膚進(jin)入到作用(yong)靶點，而皮(pi)膚結構(gou)復雜由膠(jiao)原蛋白(bai)、透(tou)明質酸等大分(fen)子組成，這也就限制了一(yi)次皮(pi)下注射的給藥量在2ml以(yi)內。

但與此同時，單抗藥物(wu)(wu)的作用劑量較(jiao)大，通常在100mg以上。這就導致，相較(jiao)于靜脈注(zhu)射皮下注(zhu)射制劑藥物(wu)(wu)的濃(nong)度會(hui)更(geng)高(gao)。

濃度增加使得(de)(de)分子之間距離較(jiao)小(xiao)，蛋(dan)白質之間的接觸頻率(lv)較(jiao)高，可能(neng)出(chu)現抗體聚集。這樣不僅會使得(de)(de)藥(yao)物的療(liao)效下降(jiang)，還可能(neng)使得(de)(de)藥(yao)物免疫原性(xing)增加。

針對這(zhe)一問題，羅氏、強生、輝瑞(rui)等海外藥企多采(cai)用重組(zu)人(ren)透(tou)明質(zhi)酸酶PH20，這(zhe)種酶能夠暫時降解人(ren)體內的(de)透(tou)明質(zhi)酸，使藥物在(zai)皮下(xia)給藥過程中的(de)迅速分(fen)散并(bing)被(bei)吸收。

但是，目前FDA獲批的(de)重組人透明質酸酶PH20僅有一(yi)款，來自(zi)Enhanze公司(si)，而國內(nei)在(zai)這一(yi)領域的(de)玩(wan)家人數寥寥。在(zai)某種程度上來說，這也算(suan)是一(yi)個國內(nei)玩(wan)家被(bei)卡脖子的(de)領域。

不過(guo)，除(chu)了(le)突(tu)破卡脖子技術之外(wai)，也有(you)其它路徑(jing)，把大分子“做小”。恩沃利(li)單抗便是如此。

常規(gui)的抗體由兩條輕鏈(lian)(lian)+兩條重鏈(lian)(lian)組成(cheng)，恩沃利單抗僅由重鏈(lian)(lian)構(gou)成(cheng)，這使得其(qi)分子量(liang)減(jian)少(shao)了一(yi)半。正是結構(gou)上的改(gai)變，使得恩沃利免疫(yi)原性較(jiao)低、分子量(liang)較(jiao)小，能夠被開發為皮下注射(she)制(zhi)劑(ji)。對于(yu)國內(nei)企業來說(shuo)，這未(wei)嘗(chang)不是一(yi)個(ge)借鑒的思路。

當然，皮(pi)下注射制(zhi)(zhi)劑(ji)的(de)(de)開發成(cheng)本并不低(di)，尤其是現(xian)有產品(pin)已經(jing)(jing)獲批上市(shi)的(de)(de)藥(yao)企(qi)來(lai)說(shuo)。從(cong)靜脈輸(shu)注制(zhi)(zhi)劑(ji)轉換到皮(pi)下注射制(zhi)(zhi)劑(ji)，需要兩種不同(tong)制(zhi)(zhi)劑(ji)進(jin)行頭(tou)對頭(tou)臨床(chuang)試(shi)驗(yan)證明后者非劣于前者。既耗(hao)時又耗(hao)錢(qian)的(de)(de)頭(tou)對頭(tou)臨床(chuang)試(shi)驗(yan)，就已經(jing)(jing)也將不少藥(yao)企(qi)攔在了門外。

不過，機會總是與風險同在。皮(pi)下(xia)注(zhu)射制(zhi)劑的(de)制(zhi)備難度更高，也就意味(wei)著壁壘越高。那么，能率先占領(ling)皮(pi)下(xia)制(zhi)劑領(ling)域(yu)的(de)玩(wan)家(jia)，同時也將(jiang)擁有打破內卷的(de)機會。